29 septembre 2012 : Journée mondiale du cœur 

Les affections cardiovasculaires sont l’une des principales causes de mortalité dans le monde. En particulier, l’insuffisance cardiaque suite à un infarctus du myocarde touche un million de nouveaux patients par an en Europe. Elle est également l’une des conséquences fréquentes des chimiothérapies. Tout l’enjeu du projet de recherche collaborative baptisé Cardiorégénération est justement de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la régénération des tissus cardiaques.

À l’heure actuelle, les traitements de l’insuffisance cardiaque consistent à soigner les symptômes, puis à poser des stents (tuteurs vasculaires), ou dans les cas les plus graves à faire une greffe de cœur. « Notre objectif est d’activer les cellules souches cardiaques in situ pour induire la formation de nouveaux cardiomyocytes, mais aussi de nouveaux vaisseaux sanguins, afin de mieux irriguer le cœur et de réparer les tissus lésés », explique Canan Nebigil-Désaubry¹. Ainsi, la chercheuse et son équipe ont identifié une nouvelle hormone peptidique, la prokinéticine, capable non seulement de protéger le cœur contre les agressions extérieures et la formation d’une enveloppe de graisse, mais également d’agir sur la vascularisation du cœur et d’activer les cellules souches cardiaques. Seul bémol : cette molécule étant une petite protéine, impossible de l’administrer par voie orale. Elle serait rapidement digérée, transformée et éliminée par notre organisme. « Nous avons donc cherché à synthétiser des petites molécules chimiques non-peptidiques, capables de mimer les effets de la prokinéticine », explique Laurent Désaubry², également impliqué dans le projet. Parmi les molécules synthétisées, plusieurs d’entre elles se fixent spécifiquement au récepteur de l’hormone naturelle et ont montré des résultats prometteurs in vitro.

Des stratégies thérapeutiques originales pour soigner l'insuffisance cardiaque

Grâce aux fonds publics³ apportés sur ce projet labellisé par le pôle Alsace BioValley, les chercheurs travaillent maintenant à démontrer l’efficacité de ces petites molécules in vivo. « Nous allons tester nos candidats médicaments sur des souris ayant subi un infarctus, afin de quantifier la réparation tissulaire et la néovascularisation », illustre Canan Nebigil-Désaubry. « Nous travaillons également en étroite collaboration avec la société Prestwick chemical, partenaire du projet, pour l’optimisation structurale de nos composés », ajoute Laurent Désaubry. Ce projet de régénération cardiaque a également séduit des cliniciens⁴, très intéressés à explorer les possibilités de thérapie cellulaire offertes par ces nouvelles molécules. « Des explants cardiaques provenant de patients opérés nous permettront d’isoler des cellules souches issues de l’épicarde. Ces cellules seront ensuite réintroduites dans le cœur de souris après infarctus. Nous injecterons notre molécule afin de stimuler leur migration, leur prolifération et leur différenciation », détaille Canan Nebigil-Désaubry. Avant même les résultats de ces investigations, ce projet de recherche translationnelle suscite déjà des espoirs et l’intérêt de start-up régionales et sociétés pharmaceutiques.

Anne-Isabelle Bischoff

^{1 Directrice de recherche au CNRS - Équipe "Nouveaux RCPG en cardiobiologie" - IREBS (UMR Unistra/CNRS 7242)
2 Chargé de recherche du CNRS - Équipe « Synthèse organique métallocatalysée et pharmacochimie» - Laboratoire d'innovation thérapeutique (UMR Unistra/CNRS 7200)
3 Projet financé par la Région, la CUS et Oséo dans le cadre de la labellisation pôle, la Fondation pour la recherche médicale et le Labex Medalis.
4 Pr Ohlmann et Dr Kindo – Hôpitaux universitaires de Strasbourg - Université de Strasbourg}

Le 21 septembre, s’est déroulée la Journée mondiale de lutte contre la maladie d’Alzheimer. Cet événement a été l’occasion de mettre en lumière les recherches menées dans le domaine, à l’université, et en particulier celles de Pierre-Henri Moreau, récompensées le 15 juin par un prix de thèse de la société des amis des universités.

La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative fréquente qui affecte environ 25 millions de personnes dans le monde. Cette maladie est caractérisée par un déclin progressif et irréversible de la mémoire épisodique et une forte désorientation spatiale. Elle évolue vers un état de démence menant à une perte d’autonomie des patients. Au niveau cérébral, on observe la présence de plaques résultant de l’agrégation de protéines amyloïdes. La maladie se caractérise également par une atteinte de deux zones connectées à l’hippocampe¹ : le cortex entorhinal et la base du cerveau antérieur qui comporte de nombreux neurones cholinergiques². Depuis plusieurs années, l’équipe de neurobiologie cognitive et comportementale³ s’intéresse aux effets de lésions induites dans ces deux parties du cerveau chez le rat. « Cette équipe est la première à avoir montré que seule une lésion combinée de ces deux structures supprimait toute capacité à apprendre et à retenir des tâches de mémoire spatiale,», souligne Pierre-Henri Moreau.
Si les causes de la maladie d’Alzheimer ne sont pas toutes clairement établies, on sait qu’elle résulte de l’interaction de plusieurs facteurs de risque génétiques et environnementaux. Dans les formes sporadiques de la maladie (plus de 90% des cas), l’un des facteurs de risque génétiques majeur est lié à l'allèle ε4 du gène de l’ApoE (apolipoprotéine). Ce gène est impliqué notamment dans la réparation neuronale. Dans les formes familiales ou héréditaires, l’un des gènes mutés est le gène de l’APP, précurseur de la protéine amyloïde, impliquée dans la formation des plaques.

Chez les rongeurs, il faut induire des lésions cérébrales pour simuler la maladie

Le premier objectif de la thèse de Pierre-Henri, encadré par Chantal Mathis, a été d’étudier les effets des lésions cérébrales chez la souris. Comme chez le rat, la lésion combinée des deux structures cérébrales induit un déficit de mémoire spatiale. « Le problème n’est pas tant l’apprentissage en lui-même, qui se trouve déjà bien affecté, mais surtout le fait que les souris lésées ne retiennent pas ce qu’elles apprennent », conclut le jeune docteur. Dans un deuxième temps, des lignées transgéniques de souris exprimant notamment l'allèle ε4 codant pour l’ApoE4 ont été générées pour tester l’effet des lésions cérébrales dans ce contexte. « Autrement dit, dans un contexte génétique aggravant, les lésions cérébrales simulant la maladie d’Alzheimer vont-elles avoir un effet plus marqué ? traduit Pierre-Henri. En combinant les approches transgénique et lésionnelle, nous aurons ainsi construit un modèle très réaliste de maladie d’Alzheimer à un stade avancé. » Les résultats obtenus sont surprenants puisque l'ApoE4 accentue plus particulièrement les effets de la lésion des neurones cholinergiques. Ces résultats pourraient expliquer la disparité constatée dans l’efficacité des traitements cholinergiques actuels chez les patients, et ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques.

Anne-Isabelle Bischoff

^{1 Structure du cerveau jouant un rôle capital dans la formation des souvenirs
2 Neurones produisant de l’acétylcholine, un neurotransmetteur – neurones de la mémoire
3 Équipe dirigée par le Pr Jean-Christophe Cassel, au Laboratoire d’imagerie et de neurosciences cognitives dirigé par le Dr Christian Kelche – voir article sur les travaux de l’équipe.}

À l’Université de Strasbourg, plusieurs équipes de recherche s’attachent à mieux comprendre la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire, différents modèles animaux, plusieurs technologies et savoir-faire sont employés. Zoom sur les travaux d’une équipe travaillant avec des rongeurs : l’équipe de Neurobiologie cognitive et comportementale du Laboratoire d’imagerie et de neurosciences cognitives (UMR Unistra/CNRS 7191).

Comprendre comment la mémoire fonctionne dans des conditions normales, comment le vieillissement normal ou pathologique en perturbe les mécanismes, et ensuite essayer de réparer ou prévenir ces dégradations : tels sont les enjeux des travaux¹ de ce groupe de chercheurs. « La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une des pathologies qui nous préoccupe. Nous l’étudions à la fois au plan du comportement des animaux et des structures cérébrales, et ce jusqu’au niveau de l’ADN-même », détaille Jean-Christophe Cassel², responsable de l’équipe.
Ainsi, Anne-Laurence Boutillier³ s’intéresse aux mécanismes de régulation épigénétique⁴ impliqués dans la formation de nos souvenirs. En effet, lorsqu’un souvenir se créé, la connectique dans le cerveau est réorganisée. Cette plasticité cérébrale est liée à l’expression de protéines spécifiques, et donc à l’activation ou à la répression de certains gènes, notamment par des processus chimiques modifiant la configuration de l’ADN. « Notre hypothèse est que ces mécanismes seraient altérés au cours de la neurodégénérescence caractérisant la MA, explique la chercheuse. Nous travaillons sur des modèles de rongeurs qui présentent des déficits cognitifs en rapport avec la pathologie. » Le lien avec la maladie chez l’homme est fait en analysant des marqueurs épigénétiques dans des cerveaux de malades, obtenus post-mortem⁵. Ces travaux ont aussi des objectifs thérapeutiques et visent à tester l’effet de molécules pharmacologiques sur ces mécanismes épigénétiques, afin de restaurer la capacité de mémorisation.

Travailler sur des rongeurs pour ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques

De son côté, Chantal Mathis se concentre sur l’influence des facteurs de risque génétiques dans la dégénérescence des structures cérébrales impliquées dans la MA (en savoir plus). La difficulté principale est qu’il n’existe aucun modèle complet de la MA chez les rongeurs. Ainsi, toutes les souris transgéniques portant l’un ou l’autre des gènes impliqués dans la MA chez l’homme présentent des troubles mnésiques, tôt ou tard, mais ne développent pas un profil de dégénérescence neuronale aussi marqué que dans la maladie. Il faut donc mimer cette dernière en générant des lésions. « D’une certaine façon, la multiplicité des modèles partiels de la maladie d’Alzheimer est une richesse pour l’aborder sous différents angles et comprendre le rôle de chaque gène ou lésion dans son développement », souligne Chantal Mathis⁶.
Pour élargir encore plus le champ des connaissances, l’équipe s’est récemment agrandie avec l’arrivée de Romain Goutagny⁷, expert en électrophysiologie. Son cœur de métier est l’étude des oscillations cérébrales et leurs variations lors du processus de mémorisation. Les premiers résultats sont prometteurs puisque chez des souris modélisant la MA, on observe des perturbations des oscillations dans l’hippocampe⁸, et ce bien avant l’apparition de déficits mnésiques ou de dégénérescences neuronales. Une possibilité de diagnostic précoce ? Affaire à suivre.

Anne-Isabelle Bischoff

^{1 Travaux financés par l'ANR, le Lecma (Ligue européenne contre la maladie d'Alzheimer), Alsace Alzheimer 67, France Alzheimer Haut-Rhin, Interreg IV Rhin supérieur, le CNRS et l'Université de Strasbourg
2 Professeur de l'Université de Strasbourg
3 Directeur de recherche du CNRS
4 Mécanismes de régulation du patron d’expression des gènes sans modification de la séquence de l’ADN, par exemple par des processus chimiques modifiant la configuration de l’ADN
5 En collaboration avec le neurologue Frédéric Blanc (Hôpitaux universitaires de Strasbourg - HUS)
6 Chargée de recherche du CNRS
7 Chargé de recherche du CNRS
8 Structure du cerveau jouant un rôle capital dans la formation des souvenirs}